嘧啶并二氮（艹卓）类L3MBTL3选择性抑制剂的设计与合成

【摘要】表观遗传学是研究DNA序列不发生改变，而基因的表达发生可遗传的变化的一门新兴学科。机体细胞的分化、胚胎的发育、机体的老化以及机体对环境变化的适应都与表观遗传学相关，而这些现象的产生都是通过表观遗传学的调控来实现的。表观遗传学的调控主要包括DNA的甲基化和组蛋白修饰，组蛋白修饰包括甲基化、乙酰化、泛素化和磷酸化等。人们已经证实，这些调控的失调是导致癌症和其他多种疾病的重要原因之一。表观遗传学的调控已经成为生命科学研究中的热点领域。组蛋白的甲基化修饰主要发生在组蛋白赖氨酸和精氨酸残基上。由于组蛋白具有多个甲基化位点，同一位点又有三种不同的甲基化状态，因此甲基化修饰具有产生丰富生物学信号的潜力。组蛋白氨基酸残基甲基化修饰后，多种含有识别域的蛋白可以对其识别并产生相应的生物效应，这些蛋白称作甲基化识别蛋白。MBT域是一类识别组蛋白一甲基和二甲基化赖氨酸残基的识别域。很多研究表明，对MBT域蛋白进行抑制，将可能引起细胞的去分化、沉默基因的再次表达、细胞重新编码等。因此，开发MBT域抑制剂具有十分重要的意义。本论文中我们根据已有的MBT域抑制剂与MBT域蛋白的共晶结构的特点，保留UNC669关键的作用基团4-吡咯烷基哌啶，设计并合成了4类MBT域抑制剂，包括N-取代四氢吡啶甲酰胺类衍生物、N-取代脯氨酰胺衍生物、N-取代3-氨基环己甲酰胺类衍生物及嘧啶并二氮类衍生物。N-取代四氢吡啶甲酰胺类衍生物以烟酸和异烟酸为原料，经取代、还原、酯基水解、成酰胺、脱保护、衍生化等6步反应得到14个化合物；N-取代脯氨酰胺衍生物和N-取代3-氨基环己甲酰胺类衍生物通过保护、成酰胺、脱保护和衍生化得到12个化合物；嘧啶并二氮类衍生物以4,6-二羟嘧啶为原料，通过不同方式与氨基酸取代、分子内关环、取代等得到6个目标产物。得到上述32个化合物后，与北卡大学Frye课题组合作，对这些化合物进行生物活性测试,发现了嘧啶并二氮类化合物中8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮-7(6H)-酮类化合物2-36a-d对L3MBTL3蛋白具有较好的活性和一定的选择性。最终，我们选择化合物2-36c对其活性和选择性进一步优化。结合活性化合物2-36c的结构特点以及L3MBTL3蛋白的结构特征对2-36c进行了优化。分别针对嘧啶并二氮6位和9位两个衍生位点进行了构效关系研究，共合成51个嘧啶并二氮衍生物。通过生物活性筛选，发现四个L3MBTL3蛋白抑制活性小于1μM的化合物，化合物2-50b、2-50d、2-67a和2-67c的对L3MBTL3的抑制活性分别可达0.37μM、0.18μM、0.12μM和0.73μM，并且其对L3MBTL1蛋白的选择性可达30倍、89倍、167倍和62倍。而这四个化合物对MBTD1、53BP1、CBX7-F、Jarid1A、PHF23等蛋白的选择性更高。活性结果表明，嘧啶并二氮6位上的苯环对化合物的活性非常关键，我们推测苯环与芳香口袋的芳香基团形成π-π作用，苯环对位连有的环状胺可能与口袋内或亲水区域氨基酸残基形成氢键，从而提高抑制剂活性。嘧啶并二氮9位上的丙胺侧链的活性较好，我们推测是由于侧链氮原子与口袋内或亲水区域氨基酸残基形成氢键作用。这将为我们以后的研究提供一个新的方向。
【作者】鲍国臣；
【导师】柏旭；车鑫；
【作者基本信息】吉林大学，药物化学，2014，硕士
【关键词】表观遗传学；识别蛋白；MBT域；L3MBTL3；L3MBTL3抑制剂；

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